PLASMA LANH VÀ Y HOC PLASMA

Để phát triển các thiết bị plasma lạnh áp suất khí quyển cần sự cộng tác liên ngành của các nhà vật lý, kỹ sư, hóa học, sinh học và tất nhiên là cả các bác sỹ lâm sàng. Các sản phẩm của loại plasma này như electron, ion, hoạt chất, tia cực tím và nhiệt có thể điều khiển được hoặc thay đổi cho phù hợp với các ứng dụng. Để ứng dụng trên con người yếu tố “an toàn” phải được đặt lên hàng đầu có nghĩa các thành phần của plasma phải tiêu diệt mầm bệnh một cách hiệu quả, nhưng đồng thời phải không gây ảnh hưởng xấu đến mô lành. Hiện nay, có 3 hướng tiếp cận để tạo ra những thiết bị plasma lạnh này:
- Các nguồn plasma trực tiếp: chủ yếu là dùng phóng điện điện môi (dielectric barrier discharge - DBD) với cơ thể người là một đối cực [6, 7]. Những nguồn này tạo được plasma đồng đều với mật độ các sản phẩm plasma cao.
Điểm yếu của công nghệ này chính là việc phải tạo được khoảng cách tương đối đồng nhất giữa điện cực với cơ thể, đây là việc nhiều khi bất khả thi do cơ thể người luôn có đường cong và nếp gấp. Điều này cũng hạn chế tiết diện được xử lý của plasma DBD. Hơn thế nữa, với nguồn plasma trực tiếp sẽ có một dòng điện nhất định chạy vào cơ thể nên yêu cầu “an toàn” cũng sẽ hạn chế một phần ứng dụng của loại plasma này.
Tuy nhiên nếu được điều khiển tốt, đây lại là một yếu tố kích thích làm tăng dẫn truyền thuốc vào qua da [8].
-    Nguồn plasma gián tiếp: plasma ^ được hình thành giữa 2 điện cực ở trong
máy, các sản phẩm hoạt hóa được tạo ra trong plasma và được thổi đến vùng xử lý [9-14]. Bản thân khí dẫn có thể được dùng để điều chỉnh hoặc thiết kế các thành phần hoạt hóa theo hướng mong muốn. Những nguồn plasma gián tiếp khá đa dạng từ kim plasma, tia plasma, cho đến đuốc plasma với nhiều cách bố trí điện cực khác nhau. Lợi điểm của loại plasma này là có thể dùng nhiều loại khí khác nhau, vùng điều trị rộng. Plasma gián tiếp cũng không gây dòng điện vào cơ thể. Tuy nhiên điểm yếu của loại plasma này là tính khó điều khiển và chỉ có một lượng nhỏ hoạt chất tiếp cận được vùng điều trị.
-    Môt hướng tiếp cận mới là nguồn hỗn hợp: Có ưu điểm của cả hai kỹ thuật trên cho phép điều trị diện rộng và phức tạp.
Cho đến nay, các nguồn plasma dùng cho mục đích y tế chủ yếu là các nguồn trực tiếp và gián tiếp.Định hướng tương lai là những nguồn hỗn hợp, do nguồn plasma này cho phép cấu hình rộng, phức tạp và giá rẻ. Trong những năm vừa qua, cộng đồng các nhà khoa học plasma y tế đã học tập lẫn nhau tạo nên sự phát triển vượt bậc cả về khoa học và công nghệ, an toàn, hiệu quả, ứng dụng và cả mode hoạt động phức tạp của các thành phần plasma hoạt hóa. Sử dụng những kiến thức này, các thiết bị plas- mađã được thay đổi và mở rộng cho mục đích y tế.
Dù rằng plasma lạnh cho điều trị là Công nghệ khá mới và cần được chứng minh liệu nó có đạt được những đòi hỏi khắt khe của ngành y học thực chứng (EBM) và của hệ thống chăm sóc sức khỏe [15]. Để đáp ứng các tiêu chuẩn cao của EBM và để đạt được các bằng chứng 'mạnh', các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ngẫu nhiên (RCT) là rất cần thiết, bên cạnh các hướng dẫn lâm sàng, các đánh giá phân tích và cơ sở bằng chứng có thể truy cập [16]. Trong bối cảnh có rất nhiều loại thiết bị plasma lạnh có thể dẫn đến khó khăn do yêu cầu của EBM do sự tương đồng nên kết quả của thiết bị này không dễ để chuyển cho thiết bị khác. Con đường tiến đến EBM là chông gai nhưng đã có một số thiết bị plasma lạnh đạt được hiệu quả in vivo. Trong bài tổng quan này, chúng tôi tổng kết cụ thể hơn những tiến bộ của các nghiên cứu lâm sàng sử dụng plasma lạnh, đặc biệt nhấn mạnh đến những tiến bộ ở Việt Nam.
 
2.  Plasma lạnh trong y học.
2.1. Nguyên lý sinh hóa của “y học plasma”
Để áp dụng plasma vào điều trị ở quy mô lớn, sự hiểu biết về cơ chế của các tác động plasma vào các thành phần khác nhau của cơ thể sống là vô cùng cần thiết. Một mặt phải dựa vào sự phân tích cẩn thận, toàn diện, và có hệ thống các thành phần hoạt hóa của plasma,mặt khác cần sự hiểu biết toàn diện các hiệu ứng sinh học ở các cấp độ khác nhau bắt đầu từ tế bào, mô, cơ quan và cơ thể [17]. Trên thế giới, các nghiên cứu cơ bản về tương tác plasma - tế bào đã được tiến hành rộng rãi trong những năm gần đây. Các hiệu ứng sinh học của plasma đã được mô tả nhiều lần ở nhiều tạp chí uy tín:
a. Tác dụng tiêu diệt của plasma:
-                      Tiêu diệt/ bất hoạt các vi sinh vật
-                      Bất hoạt hoặc phá hủy các tế bào động vật có vú ở liều lượng hoặc thời gian nhất định, kích hoạt sự lão hóa, apoptosis và hoại tử
. Hiệu ứng mêm không tiêu diệt của plasma:
-                      Kích thích sự trao đổi chất của vi sinh vật
-                      Tác dụng đặc hiệu/có chọn lọc trên tế bào động vật có vú:
+ tách các tế bào từ mạng lưới cũng như từ cụm tế bào
+ gâyảnh hưởng lên sự di cư tế bào + gây ảnh hưởng đến chức năng của phân tử protein/phân tử kết dính ở bề mặt tế bào
+ ảnh hưởng/ kích thích sản sinh tế bào và sự hình thành mạch
+ tác động vào DNA (có thể tự phục hồi)
+ làm thay đổi độ thẩm của màng tế bào (có thể tự phục hồi)
Các hiệu ứng trên của plasma lên các vi sinh vật và các tế bào đã được chứng minh bằng thực nghiệm, và được thực hiện với nhiều nguồn plasma khác nhau cũng như trên nhiềuhệ thống tế bào khác nhau, có thể được xem là kiến thức cơ sở về tương tác plasma-tế bào [18].
Plasma được sinh ra do sự ion hóa bằng điện năng các nguyên tử hay phân tử của một chất khí thực chất không có hoạt tính sinh học trực tiếp như Ar, He, O₂, N₂, không khí hoặc hỗn hợp của chúng. Tuy nhiên, sự tương tác của các nguyên tử/phân tử bị kích thích (bị ion hóa) với môi trường xung quanh (không khí trong khí quyển, chất lỏng, bề mặt) sẽ tạo ra các thành phần hoạt hóa có tiềm năng sinh học, phát bức xạ điện từ (UV/VUV, ánh sáng nhìn thấy, hồng ngoại/nhiệt, điện trường). Do đó, plasma dù chỉ được tạo ra từ quá trình thuần túy vật lý có thể tạo ra các hoạt chất có hiệu quả sinh học nhờ các quá trình thứ cấp.
Khả năng plasma làm bất hoạt các vi sinh vật trên bề mặt mà không làm ảnh hưởng hay ảnh hưởng rất ít đến các cấu trúc xung quanh đã thu hút được sự quan tâm của các bác sĩ. Trên thực tế, có rất nhiều bệnh tật gây ra do nhiễm khuẩn trên da lành cũng như vết thương. Vì vậy, điều trị các vết thương chậm liền ở da trở thành một trong những đối tượng nghiên cứu đầu tiên của plasma - y tế. Cùng với tính chất này, gần đây plasma cũng đã được chứng minh có tác dụng kích thích bổ sung tái tạo mô ở cả in vitro và in vivo. Như vậy, plasma hỗ trợ chữa lành vết thương dựa trên một quá trình hai giai đoạn (Hình 1) [19]:
- Tác dụng sát khuẩn để khôi phục lại khả năng sinh lý của quá trình lành vết thương.
-    Kích thích tái tạo mô và các quá trình làm liền thương khác không liên quan đến tác dụng khử trùng
Ban đầu, khái niệm này chỉ dựa trên một vài giả thuyết về cơ chế của tương tác plasma-tế bào và plasma-mô [2023]. Trong mấy năm gần đây, các giả thuyết này đã lần lượt được chứng minh bằng thực nghiệm và có thể được tóm tắt thành hai kết quả chính:
-   Plasma gây ra những thay đổi lên môi trường chất lỏng của các tế bào và mô dẫn đến những tác động sinh học.
-   Các hoạt chất chứa oxy (ROS) và các hoạt chất chứa nitơ (RNS) là những yếu tố quan trọng trong tác động sinh học mà plasma gây ra.
Vai trò của ROS và RNS trong một số quá trình sinh lý rất nổi tiếng và đã được mô tả trong nhiều nghiên cứu [24-26]. Các khái niệm về làm liền thương bằng điều trị oxy hóa khử [27, 28] là một cơ sở khoa học cho khái niệm plasma hỗ trợ làm lành vết thương.
Vì vậy, trong phần tiếp theo chúng tôi sẽ đưa một cái nhìn tổng quan về các bước phát triển lâm sàng hiện tại của plasma làm liền vết thương.
2.2. ứng dụng làm liền thương của plasma lạnh
Những thử nghiệm lâm sàng đầu tiên sử dụng CAP chủ yếu tập trung điều trị vết thương chậm liền [29, 30]. Điều này có nhiều nguyên nhân: thứ nhất, các vết thương chậm liền ở trên bề mặt cơ thể, rất dễ tiếp cận cho CAP. Các vết thương chậm liền thường có khuẩn lạc của mầm bệnh hoặc thậm chí còn bị nhiễm khuẩn làm ảnh hưởng xấu đến quá trình liền thương đang ở trạng thái viêm [31]. Do phổ tác dụng rất rộng các thiết bị CAP được nghiên cứu rộng rãi và chứng minh khả năng diệt khuẩn ở mức in vitro, ex vivo và còn cả ở mức in vivo [32-38].
Hơn nữa sự hình thành/học tính kháng đối với sự tấn công đa tác nhân cả hóa học và vật lý của plasma là rất ít có khả năng xảy ra [39, 40]. Thứ hai, ngày càng nhiều bệnh nhân có vết thương chậm liền do tuổi thọ trung bình ngày càng cao,các phương thức điều trị vẫn chưa được thỏa mãn [41-44]. Cuối cùng, vấn đề kháng kháng sinh ngày càng lớn do sự lạm dụng thuốc kháng sinh và sự xuất hiện của những chiến thuật đề kháng mới của vi khuẩn [45-48]. Như ta đã biết tốc độ vi khuẩn phát triển thành kháng thuốc nhanh hơn rất nhiều so với tốc độ xuất hiện của thuốc kháng sinh mới. Do đó, sự thiếu hụt lựa chọn kháng sinh đang ngày càng là thách thức cần phải được giải quyết trong thế kỷ 21 [45, 49-52].
Thiết bị plasma lạnh đầu tiên vượt qua ^ thử nghiệm lâm sàng pha I và được hội đồng đạo đức cho phép tác động trực tiếp lên con người là máy MicroPlaster alpha, được phát triển bởi viện Max-Planck cho Vật lý ngoài trái đất, Garching, CHLB Đức và Công ty Công nghệ Plasma Ad- tec, Hiroshima, Japan. Thiết bị này hoạt động nhờ công nghệ vi sóng (2.45 GHz,
80-100W, Argon 2.2 lít/phút) và tạo ra plasma ở sáu điện cực bên trong buồng plasma [10, 11, 33, 34]. Khí trơ argon chạy qua buồng plasma, vận chuyển các thành phần hoạt hóa đến vùng điều trị.
Khoảng cách đến vết thương là 2 mm để có một mật độ plasma khá đồng đều trên bề mặt vết thương. Thiết bị này làm giảm mật độ vi khuẩn một cách hiệu quả trên các vêt thương chậm liền ở thí nghiệm lâm sàng RCT với 36 bệnh nhân, 291 phiên xử lý plasma [34]. Điều trị plasma trong 5 phút mỗi ngày làm giảm lượng vi khuẩn rõ ràng (34%, p < 10^-6) so với vết thương chậm liền đối chứng. Trong thử nghiệm này bệnh nhân chính là đối chứng, vết thương được điều trị plasma và đối chứng được điều trị giống nhau. Bệnh nhân tham gia thử nghiệm phải có ít nhất một vết thương đủ lớn cho cả thử nghiệm plasma và đối chứng hoặc phải có hai vết thương rời nhau. Sự thay đổi lượng vi khuẩn được đo bằng fin lọc nitrocellulose (Sartorius Stedium Biotech GmbH, Aubagne, France). Vi khuẩn được đếm sau khi được ủ qua đêm trong đĩa thạch [53].
Cho đến nay, nhiều công bố khoa học cho thấy tia plasma lạnh điều trị làm liền thương hiệu quả cao và không gây hiệu ứng phụ. Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã được tiến hành đều khẳng định plasma lạnh là một kĩ thuật mới trong điều trị vết thương. Hiện nay trên thế giới, máy phát tia plasma lạnh kINPen Med đang trong quá trình thương mại hóa tại CHLB Đức. Máy SteriPlas của hãng ADTEC hợp tác nghiên cứu với Viện Max-Planck đã được thử nghiệm lâm sàng trên 3500 bệnh nhân. Các thử nghiệm lâm sàng trên máy kINPen Med và SteriPlas hiện được công bố rộng rãi trên nhiều tạp chí khoa học có uy tín và đã được liệt kê của trong website của nhà sản xuất Neoplas- tools [54] và Adtech [55]. 2.3. Plasma lạnh ở Việt Nam Ở Việt Nam, công ty cổ phần công nghệ Plasma Việt Nam là đơn vị đầu tiên nghiên cứu sản xuất máy phát tia plasma lạnh ứng dụng điều trị vết thương dựa trên sáng chế “Máy phát tia plasma lạnh ứng dụng trong y sinh” số 14627 do Cục Sở hữu trí tuệ cấp ngày 29 tháng 9 năm 2015. Máy PlasmaMeddo công ty sản xuất đã được thông qua tại hội đồng khoa học cấp Viện Vật lý, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Trong đó, hội đồng khoa học đã xác nhận máy Plasma- Med phát ra tia plasma lạnh với đầy đủ các đặc trưng vật lý cần thiết. Hơn nữa, máy PlasmaMed® đã được kiểm định các thông số vật lý tại Viện trang thiết bị và công trình y tế. Kết quả thử nghiệm in vivo ở vết thương thực nghiệm trên thỏ tại Viện Bỏng quốc gia, cho kết quả khẳng định máy PlasmaMed® an toàn và có tác dụng giảm độ nhiễm khuẩn trên vết thương rõ rệt. Vết thương được xử lý bằng plasma có sẹo phẳng và chỉ bị co kéo nhẹ.
Qua đó Vụ Trang thiết bị và Công trình Y tế, Bộ Y tế đã ra công văn đề nghị Viện Bỏng Quốc Gia; Bệnh viện Đại học Y Dược TPHCM; Bệnh viện Bạch Mai; Bệnh viện TW Huế; và Bệnh viện Nhân dân Gia Định hỗ trợ làm thử nghiệm lâm sàng và đánh giá chất lượng máy phát tia plasma lạnh do Công ty cổ phần Công nghệ Plasma sản xuất. Ngày 31tháng 5 năm 2016, sau 5 tháng thử nghiệm với 36 bệnh nhân:15 tại Bệnh viện Trung ương Huế; 15 tại Bệnh viện ĐH Y dược TpHCM và 6 tại Bệnh viện Chợ Rẫy cho kết quả tốt, máy an toàn hiệu quả diệt khuẩn và liền thương rõ rệt, máy PlasmaMed® đã đượcVụ Trang thiết bị và Công trình Y tế cấp giấy phép lưu hành sản phẩm trang thiết bị y tế tại Việt Nam số 42/2016/BYT-TB-CT.
Hiện nay,máy PlasmaMed® đã được ứng dụng lâm sàng tại nhiều bệnh viện tuyến trung ương như Bệnh viện Việt Đức, Bệnh viện Phụ sản trung ương, ^ Bệnh viện Nhi trung ương, Bệnh viện Lão khoa trung ương, Bệnh viện Nội tiết trung ương, Bệnh viện Da liễu trung ương, Bệnh viện ĐH Y Dược Tp HCM, Bệnh viện TW Huế, Bệnh viện Chợ Rẫy và nhiều bệnh viện tuyến dưới với phản hồi rất tốt từ các bác sỹ phụ trách. Lợi ích rõ rệt của việc dùng máy Plasma- Med® là:
- Phương pháp điều trị mới
-  Làm sạch và khử trùng các bề mặt vết thương
- Kích thích và tăng tốc làm lành vết thương: tái sinh mô, tăng sinh tế bào, hình thành mạch, rút ngắn thời gian điều trị
-  Công hiệu nhanh chóng chống lại tất cả các tác nhân gây bệnh được thử nghiệm, bao gồm cả vi khuẩn đa kháng
- Cho đến nay, không có tác dụng phụ hoặc kháng thuốc
46
-  Giảm đau, giảm ngứa và khó chịu, không cần gây mê
-  Không gây tổn thương của lớp da sâu hơn
-  Thấm sâu vào các nang lông và các ^ khoang
-  Dễ sử dụng, chính xác đến từng điểm
3. Kết luận
Tia plasma lạnh điều trị làm liền thương hiệu quả cao và không gây hiệu ứng phụ. Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã được tiến hành đều khẳng định plasma lạnh là một kĩ thuật mới trong điều trị vết thương. Cơ sở khoa học của tác động hỗ trợ làm liền thương của plasma lạnh dựa trên những việc làm thay đổi lên môi trường chất lỏng của các tế bào và mô dẫn đến những tác động sinh học và các hoạt chất chứa oxy (ROS) và tác động sinh học các hoạt chất chứa nitơ (RNS/
RONS). Chính vì vậy hai lợi ích rõ rệt nhất của plasma thúc đẩy quá trình liền thương là:tác dụng sát khuẩn để khôi phục lại khả năng sinh lý của quá trình lành vết thương và kích thích tái tạo mô và các quá trình làm liền thương khác không liên quan đến tác dụng khử trùng.
Trên thế giới cho đến nay đã có ít nhất 3 loại máy plasma lạnh (kINPen Med, Steriplasma và PlasmaDerm) đạt được chứng nhận CE và sớm được ứng dụng lâm sàng rộng rãi vào hoạt động điều trị thường quy của bệnh viện.
Ở Việt Nam máy plasma lạnh - Plas- maMed® do Công ty cổ phần công nghệ plasma Việt Nam nghiên cứu và phát triển cũng đã vượt qua nghiên cứu lâm sàng cho thấy sự an toàn, hiệu quả diệt khuẩn và làm liền thương rõ rệt. Máy- PlasmaMed® đã được cấp phép lưu hành trang thiết bị y tế và đưa vào áp dụng tại 9 bệnh viện tuyến trung ương và nhiều bệnh viện tuyến dưới.Đến nay, ^ tại Việt Nam đã có trên 300 ca điều trị trên người cho thấy plasma lạnh là một hướng điều trị vết thương cho hiệu quả cao, giảm giá thành điều trị đáng kể.
Tài liệu tham khảo
[1]  Ayliffe G. Journal of Hospital Infection 2000;45:263- 77.
[2] Klampfl TG, Isbary G, Shimizu T, Li YF, Zimmermann JL, Stolz W, et al. Applied and Environmental Microbiology 2012;78:5077-82.
[3]  Kilmer S, Fitzpatrick R, Bernstein E, Brown D. Lasers in Surgery and Medicine 2005;36(17):22.
[4] Kilmer S, Semchyshyn N, Shah G, Fitzpatrick R. Journal of the American Academy of Dermatology 2005;52:44.
[5] Venkatesh KS, Ramanujan P. Plasma Coagulator application. Surgical Endoscopy and Other Interven- tionalTechniques 2002;16:707-10.
[6] Fridman G, Brooks AD, Balasubramanian M, Fridman A, Gutsol A, Vasilets VN, et al. Plasma Processes and Polymers 2007;4:370-5.
[7]   Fridman G, Friedman G, Gutsol A, Shekhter AB,
Vasilets VN, Fridman A. Plasma Processes and Polymers 2008;5:503-33.
[8]   Kalia YN, Naik A, Garrison J, Guy RH. Advanced- Drug Delivery Reviews 2004;56:619-58.
[9]   Laroussi M. IEEE Trans-actions on Plasma Science 2002;30:1409-15.
[10]  Shimizu T, Nosenko T, Morfill GE, Sato T, Schmidt H-U, Urayama T. Plasma Processes and Polymers2010;7:288-93.
[11]  Shimizu T, Steffes B, Pompl R, Jamitzky F, Bunk W, Ramrath K, et al. Processes and Polymers 2008;5:577-82.
[12]  Sladek REJ, Stoffels E. Journal of Physics D: Applied Physics 2005;38:1716-21.
[13]  Weltmann KD, Brandenburg R, von Woedtke T, Ehlbeck J, Foest R, Stieber M, et al. Journal of Physics D: AppliedPhysics 2008;41:194008.
[14]  Nosenko T, Shimizu T, Morfill GE. New Journal of Physics 2009;11:1-19.
[15]  Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA, Haynes RB, Richardson WS. British Medical Jour- nal1996;312:71-2.
[16]  Duggal R, Menkes DB. International Journal of Clinical Practice 2011;65:639-44.
[17]  K.-D. Weltmann, Th. von Woedtke, IEEE Trans. Plasma Sci. 39, 1015-1025 (2011).
[18]  Th. von Woedtke, S. Reuter, K. Masur, K.-D. Weltmann, Phys. Rep. 530, 291-320 (2013).
[19]  A. Kramer, N.-O.H "ubner, K.-D. Weltmann, J. Lademann, A. Ekkernkamp, P. Hinz, O. Assadian, GMS Kranken-haushyg. Interdiszip.3(1), Doc13 (2008).
[20]  L.F. Gaunt, C.B. Beggs, G.E. Georghiou, IEEE Trans. Plasma Sci. 34, 1257-1269 (2006).
[21]  E. Stoffels, Y. Sakiyama, D.B. Graves, IEEE Trans Plasma Sci. 36, 1441-1457 (2008).
[22]  D. Dobrynin, G. Fridman, G. Friedman, A. Fridman, New J. Phys. 11, 115020 (2009).
[23]  H.W. Lee, G.Y Park, Y.S. Seo, Y.H. Im, S.B. Shim, H.J. Lee, J. Phys. D: Appl. Phys. 44, 053001 (2011).
[24]  W. Dr "oge, Physiol. Rev. 82, 47-95 (2002).
[25]  P. Pacher, J.S. Beckman, L. Liaudet, Physiol. Rev. 87, 315-424 (2007).
[26]  D.B. Graves, J. Phys. D: Appl. Phys. 45, 263001 (2012).
[27]  C.K. Sen, S. Roy, Biochim. Biophys.Acta 1780, 1348-1361 (2008).
[28]   C.K. Sen, Wound Rep. Reg. 17, 1-18 (2009).
[29]   Isbary G, Heinlin J, Shimizu T, Zimmermann JL, Morfill G, Schmidt HU, et al. British Journal of Der- ma-tology 2012;167:404-10.
[30] Isbary G, Morfill G, Schmidt HU, Georgi M, Ramrath K, Heinlin J, et al. British Journal ofDermatology 2010;163:78-82.
[31]  Cosgrove SE, Carmeli Y Clinical Infectious Diseases 2003;36:1433-7.
[32]   Maisch T, Shimizu T, Isbary G, Heinlin J, Karrer S, Klampfl TG, et al. Applied and Environmental Microbiology 2012;78:4242-7.
[33]   Isbary G, Heinlin J, Shimizu T, Zimmermann JL, Morfill G, Schmidt HU, et al.British Journal of Der- ma-tology 2012;167:404-10.
[34]  Isbary G, Morfill G, Schmidt HU, Georgi M, Ramrath K, Heinlin J, et al. British Journal ofDermatology, 2010;163:78-82.
[35]   Heinlin J, Isbary G, Stolz W, Zeman F, Landthaler M, Morfill G, et al., http://dx.doi.org/10.1111/j.1468- 3083.2011.04395.x.
[36]   Isbary G, Morfill G, Zimmermann J, Shimizu T, Stolz W. Archivesof Dermatology 2011;147:388-90.
[37] Maisch T, Shimizu T, Li Y-F, Heinlin J, Karrer S, Morfill G, et al. PloS One 2012;7:e34610.
[38]  Zimmermann JL, Dumler K, Shimizu T, Morfill GE, Wolf A, Boxhammer Vet al. Journal of Physics D: Applied Physics 2011;44:505201.
[39]  Kong MG, Kroesen G, Morfill G, Nosenko T, Shimizu T, van Dijk J, et al. New Journal of Physics 2009;11:1-35.
[40]   Zimmermann JL, Shimizu T, Schmidt HU, Li Y-F, Morfill G, Isbary G. New Journal ofPhysics 2012:114.
[41] Margolis DJ, Bilker W, Santanna J, Baumgarten M. Journal of the American Academy of Derma-tology 2002;46:381-6.
[42] Moffatt CJ, Franks PJ. British Journal ofDermatology 2004;151:857-67.
[43]  Kuehn BM. Journal of the American Medical Association 2007;297:938-9.
[44]  Fonder MA, Lazarus GS, Cowan DA, Aron- son-Cook B, Kohli AR, Mamelak AJ. Journal of the American Academy ofDermatology 2008;58:185- 206.
[45]  Carlet J, Collignon P, Goosens H, Gyssens IC, Harbarth S, Jarlier V, et al.. Lancet 2011;378:369-71.
[46]  Woodford N, Turton JF, Livermore DM. FEMS Microbiology Reviews 2011;35:736-55.
[47]  Toprak E, Veres A, Michel JB, Chait R, Hartl DL, Kishony R. NatureGenetics 2012;44:101-5.
[48]  Canton R, Morosini MI. FEMS Microbiology ReVieWs 2011;35:977-91.
[49]  Piddock LJV. Lancet Infectious Diseases 2012;12:249-53.
[50]  Wise R. Journal of Antimicro-bial Chemotherapy 2011;66:1939-40.
[51]  Cars O, Hedin A, Heddini A. Drug Resistance Updates 2011;14:68-9.
[52]  Hughes JM. Journalof the American Medical Association 2011;305:1027-8.
[53]  Frankel YM, Melendez JH, Wang NY, Price LB, Zenilman JM, Lazarus GS. Archives of Dermatology 2009;145:1193-5.
[54]  http://www.neoplas-tools.eu/eng/
[55]  http://www.adtecplasma.com/products.html
[56]  DaVeiga, S. P. (2012), Epidemiology of atopic dermatitis: a review, Allergy Asthma Proc. 33(3), 22734.
[57]    Hiển, Phạm Văn (2011), Tình hình chàm thể tạng tại Viện Da liễu từ 1995-2000, Nội san Da liễu. 3.
[58]    Berth-Jones, J. (2010), Eczema, Lichenification, Prurigo and Erythroderma, Rook's Textbook of Dermatology, Wiley-Blackwell, 1-51.